A presenza dos españois, a finais do século XVI, no lugar onde agora se atopa a cidade de San Luís Potosí, respondeu a motivos militares, dada a belixerancia amosada polos indíxenas Guachichil.
Os españois sometéronos e logo reuníronos na cidade de San Luís para controlalos mellor, pero tamén trouxeron consigo unha guarnición de tlaxcalanos que se instalaron en Mexquitic. Co descubrimento das minas de San Pedro en 1592 e o conseguinte desenvolvemento da minería, os mineiros negociaron con Juan de Oñate e os nativos para establecerse na chaira de San Luis Mexquitic, máis tarde San Luis Minas del Potosí, onde instalaron o granxas de lucro e as súas casas. A nova cidade, que se recoñecería como tal a mediados do século XVII, recibiu o esbozo común dos asentamentos españois en América: a cuadrícula de xadrez, coa praza principal no centro e a catedral e as casas reais aos seus lados. Pero debido á construción de grandes igrexas e conventos, así como á presenza de leiras mineiras e algúns regatos de auga, a expansión da cidade tivo que sacrificar a regularidade xeométrica das súas rúas, para que estivesen fóra do sector central. Non son rectas nin teñen o mesmo ancho, dando un aspecto moi orixinal a San Luís Potosí.
A diferenza doutros pobos de orixe mineiro, como Guanajuato ou Zacatecas, a irregularidade en San Luís non alcanza, porén, un carácter labiríntico. Como noutras cidades coloniais de México, a prosperidade da minería e o comercio a finais do século XVII e principios do XVIII levaron á reconstrución dos principais edificios relixiosos, como o templo e o convento de San Francisco (que actualmente alberga o Museo Rexional Potosino ), aos que se engadiron a capela Aranzazú e o templo da terceira orde, así como a antiga parroquia e actual catedral, que no século XIX seguiron recibindo novas obras de decoración, e o santuario de Guadalupe, da última metade do século XIX. Século XVIII, obra do construtor Felipe Cleere. Tamén da época e do mesmo autor é o antigo edificio das Caixas reais, fronte á praza.
De finais de século e do famoso Miguel Constanzó (autor do edificio La Ciudadela en Cidade de México) son as novas casas reais, actualmente o Palacio do Goberno. Un bo exemplo de arquitectura civil é a casa do alférez Manuel da Gándara. Un dos templos coloniais, o do Carmen, de mediados do século XVIII, mostra unha interesante fachada ornamentada con columnas salomónicas (en espiral) rodeadas de guirlandas de pedra. Os seus altares dourados (agás o principal) son dos poucos que sobreviviron nesta cidade ao cambio de moda que, ao final da Colonia, os substituíu por outros neoclásicos.
As antigas casas de San Luís ofrecen excelentes exemplos de cantería nas súas fachadas e patios. A progresiva secularización da vida en México a finais do período colonial e o comezo da era independente fixo que a arquitectura civil adquirise unha importancia crecente tamén nesta cidade. O famoso arquitecto Francisco E. Tresguerras realizou o proxecto do Teatro Calderón nas primeiras décadas do século XIX, dentro do estilo neoclásico dominante daqueles anos. No mesmo período levantouse a Columna da praza e construíuse o acueduto da Cañada do Lobo, coa espléndida Caixa de Auga, obra de Juan Sanabria, que identifica a San Luís Potosí. Durante o Porfiriato construíuse o Teatro da Paz, de carácter clásico e igualmente emblemático da cidade, obra de José Noriega.
