A colonización destas afastadas terras conseguiuse grazas á inquebrantable vontade e ao traballo incansable dun grupo de misioneiros xesuítas que, sabendo que os conquistadores non foran capaces de someter aos aborixes, decidiron levarlles o evanxeo, logrando así coa palabra o que iso non se conseguira por medio das armas.
Así, a finais do século XVII, baixo a entusiasta iniciativa do xesuíta Eusebio Kino, que obtivo o permiso das autoridades españolas para embarcarse na expedición do almirante Isidro Atondo e Antillón, os misioneiros chegaron á que entón se cría que era unha illa. para evanxelizar aos seus indomables habitantes. Para conceder o permiso, a Coroa puxo como condición que a conquista se levase a cabo en nome do rei de España e que os propios misioneiros obteñan os recursos para levar a cabo o compromiso.
A primeira misión, Santa María de Loreto, foi fundada en 1697 polo padre José María Salvatierra, que estivera en Tarahumara e a quen o pai Kino propuxo realizar a gran obra. Santa María de Loreto foi durante máis de cen anos a capital política, económica e relixiosa das Californias.
Durante os seguintes tres cuartos de século, os misioneiros fundaron unha cadea de dezaoito magníficas fortalezas, unidas pola chamada "vía real" que eles mesmos construíron, conectando a rexión de Los Cabos, no sur da península, coa fronteira actual coa nosa veciño ao norte; Isto foi posible porque entre os misioneiros había capeláns con coñecementos de construción e enxeñería hidráulica.
Algunhas destas formidables construccións sobreviven en perfecto estado, como San Ignacio, unha das máis fermosas e mellor conservadas, construída polo padre Juan Bautista Luyando en 1728; a de San Francisco Javier, fundada en 1699, que consistía nunha humilde capela de adobe e nunha casa sacerdotal construída por Frei Francisco María Piccolo; o actual edificio foi construído en 1774 polo padre Miguel Barco e, debido á súa fermosa arquitectura, foi considerado "a xoia das misións de Baixa California Sur"; a de Santa Rosalía de Mulegé, establecida en 1705 polo padre Juan María Basaldúa, a 117 quilómetros ao norte de Loreto, foi unha das mellores situadas, posto que foi construída nun oasis á beira do mar.
As misións combinaron a beleza da arquitectura e a riqueza da decoración cun ambiente práctico, o que permitiu establecer asentamentos permanentes ao seu redor. Os misioneiros non só evanxelizaron aos aborixes, senón que lles ensinaron a facer o deserto fructífero con palmeiras datileras; introduciron o gando e o cultivo de millo, trigo e cana de azucre; Conseguiron que a terra producise árbores froiteiras como aguacate e figos e, para cumprir cos ritos relixiosos que requirían viño e aceite, obtiveron permiso para cultivar a vide e a oliveira, que estaba prohibido no resto do Novo. España e grazas a isto hoxe prodúcense excelentes viños e aceite de oliva na rexión. E por se todo isto fose pouco, tamén introduciron as primeiras roseiras que floreceron nestas terras e que hoxe adornan os parques e xardíns de toda a península.
