A conquista de Oaxaca foi relativamente pacífica, xa que os señores zapotecos e mixtecos pensaron que atoparían nos europeos aos aliados que necesitaban para derrotar aos aztecas.
Por outra banda, outros grupos como os zapotecos da Sierra, os Chontales e especialmente os Mixes resistiron e levaron a cabo unha secuela de rebelións. Tras o seu triunfo e aínda no século XVI, os españois despoxaron aos nativos das súas terras, legalizando esta acción a través de encomiendas, mercedes e divisións outorgadas polo rei, esbozando así, desde o comezo da conquista española, o desigualdade que prevalecería entre a sociedade española e a indíxena.
Os abusos dos colonizadores foron tan abundantes que unha boa parte do traballo realizado polas dúas Audiencias e o vicerrei Antonio de Mendoza tiña como obxectivo limitar o poder do marqués do Valle de Oaxaca, Hernán Cortés, e o dos encomenderos. Propuxeron así fortalecer a autoridade real e por iso promulgáronse as Novas Leis (1542) e creouse unha administración complexa. A tarefa de evanxelización na zona mixteca e zapoteca foi obra da orde dominicana que construíu, con traballos basicamente indíxenas, suntuosas igrexas e conventos nos lugares onde se concentraron os grandes núcleos de poboación, como a cidade de Antequera, Yanhuitián e Cuilapan. .
A conquista espiritual foi máis radical e violenta que a conquista militar. Para manter o control da poboación, os conquistadores mantiveron, con modificacións, certas estruturas indíxenas de tal xeito que algúns dos xefes do val de Oaxaca e da Mixteca Alta conseguiron preservar antigos privilexios e propiedades; Pola contra, para converter aos pobos de América ao cristianismo, os misioneiros intentaron destruír calquera rastro da relixión do mundo prehispánico.
A pesar do declive demográfico da poboación autóctona, causado por epidemias e malos tratos, o século XVI foi de crecemento económico debido á introdución de novas técnicas, cultivos e especies. Na Mixteca, por exemplo, obtivéronse bos beneficios da explotación de vermes de seda, gando e trigo. O desenvolvemento do mercado urbano e das minas contribuíu a este crecemento.
Non obstante, esta prosperidade viuse interrompida polos problemas aos que se enfrontou a minaría desde 1590. O comercio entre Sevilla e América diminuíu e o descenso da poboación provocou o descenso do consumo das cidades e a forza de traballo reduciuse á súa mínima expresión.
No século XVII, o da depresión económica foi cando se definiron as estruturas coloniais, consolidouse o esquema de dominación e establecéronse os mecanismos dunha economía dependente. A aplicación dun monopolio e un esquema comercial centralizado dificultou o desenvolvemento económico rexional, provocando que zonas tan ricas como o val de Oaxaca orientasen a súa economía cara á autosuficiencia a pesar da importancia da produción e comercio de cacao, índigo e cochinilla. .
Xa na segunda metade do século XVII, a economía de Nova España comezou a mellorar: a produción mineira tivo un repunte, o comercio con Centroamérica e Perú permitiu de novo e a poboación indíxena comezou a recuperarse. Nesta época, os españois residentes na Mixteca e no Val de Oaxaca dedicáronse á gandería en grandes proporcións e as haciendas combinaron con éxito a produción de trigo e millo coa cría de gando. A economía colonial reestruturouse entre 1660 e 1692, sentando as bases do século da Ilustración.
A nova España medra e prospera na era da Ilustración. O territorio duplícase, a poboación triplícase e o valor da produción económica seis veces. O mellor exemplo destes avances obsérvase na minería, un eixo económico central que, aínda escravizando, pasou de traballar 3.300.000 pesos en 1670 a 27.000.000 en 1804.
A opulencia da Nova España maniféstase na intensa actividade construtiva e desborda a magnificencia do Barroco, foi entón cando en Antequera construíron, entre outras cousas, a Capela do Rosario da Igrexa de Santo Domingo, a Igrexa do Soidade, San Agustín e Consolación.
O século XVIII foi o século das reformas políticas e económicas modernizadas emprendidas polos reis borbónicos.
Para 1800, México converteuse nun país de riqueza extraordinaria pero tamén de pobreza extrema, a maioría da poboación estaba unida ás haciendas e ás comunas, eran maltratadas nos lugares de traballo, escravizadas nas minas e muíños, sen liberdade, sen cartos. e sen ningunha posibilidade de mellorar.
Os españois peninsulares acapararon o poder político e económico; Estas condicións de desigualdade social, económica e política acumularon tensións e descontento. Por outra banda, o impacto de acontecementos como a Revolución francesa, a independencia dos Estados Unidos e a Revolución industrial inglesa sacude as conciencias americanas e a idea da Independencia da Nova España comeza a concretarse nos criollos.
